Aufgrund verbesserter therapeutischer Ansätze im Bereich der Neuroonkologie nehmen die Überlebenszeiten von Patienten mit Gehirntumoren zu. Dadurch gewinnt die Lebensqualität im Anschluss an eine potentiell neurotoxische Therapie an Bedeutung. Da kognitive Funktionen wesentlich die Lebensqualität determinieren, ist es von enormer Bedeutung, mögliche therapieassoziierte Folgeschäden zuverlässig und mittels aussagekräftiger Testverfahren zu erfassen. Die hierdurch gewonnenen Daten könnten rückwirkend wieder in Therapieprotokolle einfließen, um das Risiko von kognitiven Leistungseinschränkungen zu minimieren und die Verträglichkeit von Behandlungen zu optimieren. Im vorliegenden Buch wird innerhalb von drei Teilprojekten ein computergestütztes neuropsychologisches Testinstrument hinsichtlich seiner Eignung bewertet, kognitive Leistungseinschränkungen bei Patienten mit Gehirntumoren valide zu erfassen. Anschließend wird es bei Patienten mit zwei unterschiedlichen Arten von Gehirntumoren, Gliomen und Primären Lymphomen des Zentralnervensystems, angewendet, um die mittel- und langfristigen Auswirkungen der für diese Tumoren spezifischen Therapieformen auf die Kognition zu untersuchen.

Textprobe: Kapitel 3.2 Patienten: 3.2.1 Teilprojekt I: Validierung von NeuroCogFX: 3.2.1.1 Reliabilitäts-Analyse von NeuroCogFX: Für die Analyse der Reliabilität von NeuroCogFX bei Patienten mit Gehirntumoren wurden Untersuchungsergebnisse von Patienten herangezogen, die in der Neurologischen Klinik der Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum, in der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden, in der Neurochirurgischen Universitätsklinik der LMU München, in der Universitätsklinik für Neurochirurgie der Universität Bonn, in der Neurochirurgischen Klinik der Universität Hamburg und in der Klinik für Neurochirurgie der Universität Tübingen mit NeuroCogFX untersucht worden waren. Die Untersuchungen erfolgten im Rahmen des Zentralprojektes 5 des Deutschen Gliomnetzwerkes. Das GGN-Zentralprojekt 5 , einschließlich der darin durchgeführten Untersuchungen, wird von der Neurologischen Klinik der Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum unter Leitung der Autorin dieser Dissertation koordiniert. Reliabilität bezieht sich auf die Genauigkeit eines Testverfahrens und definiert seine Konsistenz im Sinne einer Stabilität der Testwerte über die Zeit (Caine et al, 2012). Wenn ein Test wiederholt am selben Patienten durchgeführt wird, sollte er zu jedem Untersuchungszeitpunkt ähnliche Ergebnisse erbringen, sofern in der Zwischenzeit keine Veränderung eingetreten ist, die ein anderes Ergebnis bedingt. Diese Form der Reliabilität wird als Retest-Reliabilität bezeichnet. Ein Test mit einer Reliabilität von 0.70 besagt, dass 30% der Variabilität eines Testwertes auf den Messfehler zurückzuführen ist, welcher selbst verschiedene Fehlerquellen widerspiegelt (Caine et al, 2012). Für die Reliabilitäts-Analyse wurden von allen, bis zum Zeitpunkt der Datenauswertung in das GGN-Zentralprojekt 5 eingeschlossenen Patienten, retrospektiv diejenigen Patienten betrachtet, die in einem Zeitraum von 12 Monaten zweimal mit NeuroCogFX untersucht worden waren. Die Patienten mussten darüber hinaus folgende Voraussetzungen erfüllen: Zum Zeitpunkt der Untersuchung sowie in den Intervallen zwischen den Untersuchungen bestand kein Hinweis für einen Tumorprogress. Darüber hinaus durfte während und zwischen den Untersuchungen keine tumorspezifische Therapie erfolgen, mit Ausnahme der oralen Einnahme des Chemotherapeutikums Temozolomid. Ansonsten durfte keine weitere medizinische Intervention erfolgen. Die Auswertung der Daten dieses Patientenkollektivs erfolgte retrospektiv. 3.2.1.2 Validitäts-Analyse von NeuroCogFX: Zur Analyse der konvergenten Validität (Konstruktvalidität) von NeuroCogFX für Patienten mit Gehirntumoren wurden Patienten mit der histologisch gesicherten Diagnose eines Gehirntumors in der Neurologischen Klinik der Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum, in der Neurochirurgischen Klinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und in der Neurologischen Universitätsklinik der Eberhard-Karls-Universität Tübingen im Zeitraum zwischen April 2004 und November 2006 rekrutiert und von der Autorin der vorliegenden Dissertation untersucht. Die Patienten mussten folgende Voraussetzungen erfüllen: sie mussten älter als 18 Jahre sein und ihre initiale tumorspezifische Therapie musste zum Zeitpunkt der Untersuchung bereits abgeschlossen sein. Die orale Einnahme des Chemotherapeutikums TMZ stellte hierbei kein Ausschlusskriterium dar. Zudem wurden nur Patienten untersucht, bei denen zum Untersuchungszeitpunkt seit mindestens 6 Monaten keine aktive Tumorerkrankung, d.h. kein Tumorprogress oder Tumorrezidiv nachgewiesen worden war. Als Ausschlusskriterien wurden eine Parese der dominanten oberen Extremität, eine schwere Sehstörung, eine Dysphasie oder Apraxie sowie ein Alter <18 Jahre und >80 Jahre definiert. Validität bezieht sich auf das Ausmaß, in dem ein Test misst, was er messen soll und hängt dabei von dem Zweck ab, den ein Test erfüllen soll (Caine et al, 2012). Dabei besteht die Voraussetzung für die Validität eines Tests in seiner Reliabilität. Für kognitive Testverfahren ist die Konstruktvalidität bzw. die konvergente Validität von besonderer Bedeutung. Sie erfasst das Ausmaß, in dem ein Test ein spezifisches kognitives Konstrukt oder Konzept misst (Caine et al, 2012). Im Rahmen der Konstruktvalidierung wird geprüft, inwiefern ein Testverfahren die gleichen Ergebnisse erbringt wie vergleichbare etablierte Testverfahren, die dasselbe Konstrukt, z.B. die gleiche kognitive Funktion, erfassen. Die Patienten wurden taggleich bzw. mit nur geringem zeitlichen Abstand mit NeuroCogFX sowie einer umfassenden Testbatterie aus etablierten standardi¬sierten neuropsychologischen Testverfahren untersucht. Die Testverfahren der ausführlichen Testbatterie sind in Tabelle 3 aufgeführt und in Abschnitt 3.1.1.2 ausführlich beschrieben. 3.2.2 Teilprojekt II: Mittelfristige Neurotoxizität bei Gliomen: Zur Untersuchung der mittelfristigen therapieassoziierten Neurotoxizität innerhalb eines 2-Jahres-Beobachtungszeitraums wurden Daten von Gliom-Patienten ausgewertet, die innerhalb des GGN-Zentralprojektes 5 prospektiv neuropsychologisch untersucht worden waren. Die Verfasserin dieser Dissertation koordinierte dieses Zentralprojekt, supervidierte die Datenerhebung, stellte die Kontinuität der Datenerhebung sicher und akquirierte die erhobenen Daten. Alle in das GGN-Zentralprojekt 5 eingeschlossenen Patienten erfüllten folgende Voraussetzungen: sie waren mindestens 18 Jahre alt und wiesen im Mini Mental Status Test (MMST, Folstein et al, 1975) einen Wert von mindestens 20/30 Punkten auf. In der Vorgeschichte bestand keine psychiatrische Erkrankung, die Patienten verfügten über normales oder korrigiert-normales Sehvermögen und beherrschten die deutsche Sprache fließend. Die Diagnose eines Glioms wurde histopathologisch bereits für den Einschluss der Patienten in das GGN durch das neuropathologische Kompetenzzentrum der Universitätsklinik Düsseldorf gesichert und war obligatorische Voraussetzung für den Einschluss der Gehirntumor-Patienten in das Projekt. Eingeschlossen in das GGN-Zentralprojekt 5 wurden Patienten mit einer günstigen Prognose, d.h. mit einem zu erwartenden mehrjährigen Krankheitsverlauf: Patienten mit niedriggradigen Gliomen WHO-Grad I und II sowie mit anaplastischen Gliomen WHO- Grad III. Zudem wurden Patienten mit einem Gliomblastoma multiforme WHO-Grad IV eingeschlossen, wenn sie bei Diagnosestellung < 45 Jahre alt waren und eine günstige Prognose mit einer erwarteten Lebensdauer von > 1 Jahr aufwiesen. Bedingung für eine Studienteilnahme war darüber hinaus die schriftliche Einwilligung der Patienten zur pseudonymisierten Verwendung ihrer diagnose- und therapiespezifischen Daten innerhalb des GGN. Die Zustimmung des Ethik-Komitees lag für das gesamte GGN-Zentralprojekt 5 vor. Im GGN-Zentralprojekt 5 erfolgen neuropsychologische Untersuchungen der Patienten standardmäßig mittels der Testbatterie NeuroCogFX, zunächst nach einer operativen Intervention, die entweder der Entfernung des Tumorgewebes (Resektion) oder der Diagnose¬stellung (Biopsie) dient (Baseline), und anschließend regelmäßig in zeitlichen Abständen zwischen 6 und 12 Monaten (Follow-up-Untersuchungen). In Abhängigkeit vom Tumorgrad und der Tumorentität erhielten die Patienten postoperativ eine adjuvante Therapie, die entweder aus einer ausschließlichen Strahlentherapie (Radiotherapie, RT), einer kombinierten Strahlen- und Chemotherapie (RChT) oder einer ausschließlichen Chemotherapie (ChT) bestand. Oder die Patienten wurden, im Falle von einigen niedriggradigen Gliomen, ohne adjuvante Therapie lediglich im Verlauf beobachtet. Die beobachteten Patienten stellen in der vorliegenden Arbeit neben den drei Behandlungsgruppen Strahlentherapie (RT), Kombinationstherapie (kombinierte Strahlen- und Chemotherapie, RChT) und Chemo¬therapie (ChT) eine vierte Behandlungsgruppe Beobachtung dar, da diese Patienten eine Behandlung im Sinne von potentieller antiepileptischer Medikation, regelmäßigen MRT-Untersuchungen und Nachsorge-Untersuchungen erhalten. Die Beobachtung der Patienten im GGN-Zentralprojekt 5 endete definitionsgemäß, wenn ein Patient einen Tumorprogress oder ein Tumorrezidiv aufwies. Die neuropsychologischen Untersuchungen mit NeuroCogFX wurden in den neurologischen und neurochirurgischen Kliniken der teilnehmenden Zentren (Neurologische Klinik der Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum, Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden, Neurochirurgische Universitätsklinik der LMU München, Universitätsklinik für Neurochirurgie der Universität Bonn, Neurochirurgische Klinik der Universität Hamburg, Neurochirurgische Klinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Klinik für Neurochirurgie der Universität Tübingen) von angelernten Studienassistenten und der Verfasserin dieser Dissertation durchgeführt. Die Supervision der Studienassistentinnen erfolgte ebenfalls durch die Verfasserin dieser Dissertation. Die Untersuchungen erfolgten dabei in störungsarmen Untersuchungsräumen in den Kliniken der jeweiligen Zentren. Analysierte Patienten: Innerhalb des GGN wurden alle Patienten des GGN-Zentralprojektes 5 mit mindestens zwei neuropsychologischen Untersuchungen betrachtet. Von diesen Patienten wurden anschließend diejenigen ausgewählt, bei denen eine neuropsychologische Untersuchung nach dem operativen Eingriff und vor Beginn der adjuvanten Therapie erfolgt war. Diese Untersuchung sollte als postoperative Baseline-Untersuchung dienen. Durch das Vorliegen dieser Baseline-Untersuchung nach dem operativen Eingriff sollten mögliche Verzerrungen der kognitiven Leistungen durch die operative Intervention minimiert werden, damit im Verlauf überwiegend die Therapie als potentieller leistungsbeeinflussender Faktor erfasst werden konnte. Für jeden Patienten mit einer postoperativen Baseline-Untersuchung wurde anschließend diejenige neuropsychologische Untersuchung aus den vorliegenden Untersuchungszeitpunkten ausgewählt, die innerhalb eines Beobachtungszeitraums von etwa 2 Jahren nach der postoperativen Baseline-Untersuchung stattgefunden hatte und ein maximales Untersuchungsintervall aufwies. Um einen Einfluss des Tumorwachstums auf die kognitiven Leistungen zu vermeiden, durften die Patienten weder im Zeitraum zwischen den beiden ausgewählten neuropsychologischen Untersuchungen noch bis mindestens 3 Monate nach der zweiten neuro-psychologischen Untersuchung einen Tumorprogress oder ein Tumorrezidiv aufweisen. Um dem Umstand Rechnung zu tragen, dass die unterschiedlichen Therapiemodalitäten unterschiedlich lange andauern, wurde zum Zweck der besseren Vergleichbarkeit bei Patienten, die eine alleinige Strahlentherapie erhalten hatten, das 2-Jahres-Beobachtungsintervall nach Beendigung der Strahlentherapie angesetzt. Bei Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie sollte der vordefinierte Zeitraum etwa 10 Wochen nach dem operativen Eingriff einsetzen. Bei einer kombinierten Strahlen- und Chemotherapie wurde der Beginn des Beobachtungsintervalls 7 Wochen nach Beginn dieser Therapie angesetzt. 3.2.3 Teilprojekt III: Polychemotherapie bei PZNSL: Die an Teilprojekt III teilnehmenden Patienten entstammten dem ursprünglichen, 65 Patienten umfassenden Patientenkollektiv einer Phase II-Studie (Pels et al, 2003), welche zur Beurteilung der Wirksamkeit einer systemischen und intraventrikulären Polychemotherapie durchgeführt wurde. Die in diese Phase II-Studie eingeschlossenen Patienten waren zwischen September 1995 und Dezember 2001 nach einem spezifischen Chemotherapie-Protokoll behandelt worden. Die Behandlung bestand aus einer systemischen Chemotherapie mit hochdosiertem MTX und Ara-C, die mit der Gabe von Dexamethason, Vinca-Alkaloiden, Ifosfamid und Cyclophosphamid kombiniert wurden. Zusätzlich zu dieser intravenös verabreichten Chemotherapie erhielten die Patienten eine intraventrikuläre Chemotherapie, indem ihnen über ein Ommaya-Reservoir MTX, Ara-C und Prednisolon verabreicht wurde (Pels et al, 2003). Ein Ommaya-Reservoir ist ein mit einem Katheter versehener Kunststoffbehälter, der unter die Kopfhaut implantiert wird, so dass der Katheter ins Vorderhorn eines der beiden Seitenventrikel gelegt werden kann. Durch Anstechen des Reservoirs mit einer Kanüle können Zytostatika direkt, durch Umgehung der Blut-Hirn-Schranke, in den Liquor cerebrospinalis abgegeben werden. Diese Darreichungsform wird als intrathekale Chemotherapie bezeichnet und unter dem Begriff der intraventrikulären Chemotherapie subsumiert. Keiner der Patienten erhielt eine Strahlentherapie. Die Besonderheit der beschriebenen Polychemotherapie bestand darin, dass sie die erste Therapie für Patienten mit PZNSL war, die auf eine Strahlentherapie verzichtete. Das Patientenkollektiv der vorgenannten Phase II-Wirksamkeitsstudie bestand aus 65 Patienten mit einem histologisch gesicherten PZNSL. Das mediane Alter betrug 62 Jahre und variierte zwischen 27 und 75 Jahren, wobei 35 Patienten älter als 60 Jahre waren. Insgesamt waren 30 Patienten 60 Jahre alt oder jünger, so dass sich in dieser Gruppe ein medianes Alter von 52 Jahren ergab mit einer Varianz von 27 bis 60 Jahren (9 Patienten waren 50 Jahre alt oder jünger). Alle Patienten dieser Phase II-Studie wurden im Zeitraum zwischen August und September 2007 telefonisch kontaktiert oder es wurden über den Hausarzt Informationen über den Gesundheitszustand der Patienten eingeholt. Insgesamt waren 21 der ursprünglich 65 chemotherapierten Patienten noch am Leben und konnten ausnahmslos telefonisch erreicht werden. Von diesen waren 17 Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 60 Jahre alt oder jünger gewesen. Hinsichtlich tumorunabhängiger neurologischer Symptome ergab sich, dass ein Patient eine sensorische Polyneuropathie aufwies, die auf die Chemotherapie zurückzuführen war. Ein anderer Patient litt unter einer Nekrose des Oberschenkelkopfes, die vermutlich durch die Therapie mit Kortikosteroiden bedingt war. Ein weiterer Patient zeigte eine progressive spinozerebelläre Ataxie, deren Beginn 5 Jahre nach der Chemotherapie lag und daher vermutlich nicht therapieassoziiert war. Die neuropsychologischen Untersuchungen der Patienten wurden von der Verfasserin der vorliegenden Dissertation durchgeführt. Von 13 der 21 Langzeit-Überlebenden des ursprünglichen PZNSL-Patientenkollektivs lagen neuropsychologische Ausgangsdaten vor, die zu einem Zeitpunkt vor der tumorspezifischen Behandlung sowie im Median 3 bis 4 Monate nach Beendigung der Therapie erhoben worden waren.

• Neuroonkologie

• Gehirntumor

• Therapiefolgen

• Neurotoxizität

• NeuroCogFX

• Gliome

• Primäre ZNS-Lymphome

Sabine Rogowski, Diplom-Psychologin, wurde 1981 in Filderstadt bei Stuttgart geboren. Ihr Studium der Psychologie begann sie 2001 an der Eberhard Karls Universität in Tübingen. 2004 wechselte die Autorin an die Bergische Universität Wuppertal, wo sie im Jahre 2008 ihr Studium mit dem akademischen Grad des Diploms erfolgreich abschloss. Die praktischen Erfahrungen im Bereich der Neuropsychologie, die die Autorin bereits während des Studiums gesammelt hatte, vertiefte sie ab dem Jahre 2008 als Wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Neuropsychologischen Abteilung der Neurologischen Universitätsklinik im Knappschaftskrankenhaus Bochum. Ihr klinischer Arbeitsschwerpunkt bestand im Bereich der Neuroonkologie. Durch koordinierende und diagnostische Tätigkeiten in neuroonkologischen Forschungsprojekten und den Patientenkontakten kombinierte sie ihr neuropsychologisches Interesse mit praxisnahen Fragestellungen aus der Neuroonkologie. Hieraus resultierte die intensive Auseinandersetzung mit Aspekten der Auswirkungen von Therapien auf die Kognition von Patienten mit Gehirntumoren. Parallel zu einer Weiterbildung in Psychologischer Psychotherapie (Verhaltenstherapie) absolvierte Sabine Rogowski ab 2011 ein Promotionsstudium, das sie 2016 erfolgreich mit dem akademischen Grad Dr. rer. nat. abschloss. Seit 2010 ist die Autorin Leitende Psychologin in der Abteilung für Neuropsychologie der Neurologischen Universitätsklinik des Knappschaftskrankenhauses Bochum.